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研究人员发现肝硬化的原因及阻止这一过程的方法

2010-12-27 11:41:59
文章摘要:研究人员发现肝硬化的原因及阻止这一过程的方法

    11月26日 圣地亚哥和英国的研究人员分离出了一个蛋白质片段, 并提出了纤维组织的过度生长导致肝脏纤维化和等状态的理论,并研制出了能够阻止小鼠瘢痕组织过度生长的该蛋白的突变形式。

    此研究由加州大学圣地亚哥分校(UCSD)医学院、维吉尼亚圣地亚哥保健系统、Salk生物学研究所和英国敦提大学的研究人员共同完成,结果发表于2001年10月26日的分子细胞学杂志上。

    主要研究者、UCSD和VA研究科学家、哲学博士Martina Buck发现,一种称为C/EBP β的重要的常规蛋白中的小片段是纤维组织在损伤或慢性疾病后的生长——即过度的瘢痕组织形成的原因。机体需要适量的纤维组织生长,例如在皮肤伤口表面形成瘢痕。然而,当正常的修复发生错误时,纤维组织的过度生长将形成外表丑陋的瘢痕或阻碍重要内脏器官功能,导致严重的并发症。Buck及其同事通过分离C/EBP beta中的小片段,并改变其中的一种氨基酸成分,研制出一种可阻止纤维组织过度生长的突变蛋白。

    UCSD医学教授、VA医学中心肝脏病专家、该项目的主要研究者Mario Chojkier博士称,虽然研究集中于小鼠的肝脏损伤,但这一结果还可应用于肾脏、肺和皮肤等其它器官的纤维组织生长。

    他补充说,“一些损伤或慢性疾病导致纤维组织积聚。严重烧伤患者将产生可怕的皮肤瘢痕。纤维组织在肝脏中的过度生成可导致和严重的致命性并发症,如内脏出血、液体积聚、肝脏无法处理药物或环境中的毒素。然而,我们直到现在仍不了解这一过程的分子机理与预防措施。”

    研究人员从已知的导致组织过度生长的事例入手。当肝脏发生损伤或病毒性肝炎等慢性疾病时,其中的分子链刺激被称为星状细胞的特异性肝细胞,使其数量增加和大小发生变化,产生过量的纤维组织、影响正常功能。

    研究小组发现,损伤或慢性疾病活化与C/EBP β蛋白的氨基酸序列结合的磷分子。该研究的重点集中在氨基酸序列KTVD,包括赖氨酸(K)、苏氨酸(T)、缬氨酸(V)和天门冬氨酸(D)。随着KTVD的磷酸化——即加入磷分子,该氨基酸序列阻断了可防止纤维组织过度生成的半胱氨酸天门冬氨酸酶的正常活性,引起瘢痕组织的过量生长。

    为阻断纤维组织的过度生成,研究人员培养出具有KAVD序列的小鼠,即将苏氨酸(T)替换为丙氨酸(A)。随着氨基酸序列的突变,小鼠对肝脏损伤发生了正常应答,而不产生过量的瘢痕组织。KAVD能够明确地阻断KTVD氨基酸序列发生的磷酸化,使半胱氨酸天门冬氨酸酶的活化恢复正常。

    Chojkier指出,KAVD肽对小鼠是安全的,进一步的研究将合成一种肽,使其能够被或其它过量瘢痕组织疾病的易感人群口服或吸入。他补充说,研究人员希望在明年或后年进行这一肽段的人体临床实验。

    研究人员还报告说,可给予无C/EBPβ蛋白小鼠和KAVD小鼠另一种具有KTVD磷酸化特点的突变蛋白,以重新刺激组织生长。Chojkier指出,虽然需要进一步的研究,但这一方法可应用于肝脏衰竭等需要组织或器官再生的疾病。

    发表在分子细胞学杂志上的论文的作者除了Buck和Chojkier外,还有英国顿提大学的Valeria Poli哲学博士,Salk生物学研究所的Tony Hunter哲学博士。资金由国家健康研究所、退伍军人事务部和美国肝脏基金会提供。

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